AMPK e mTOR

Ti sei mai chiesto cosa sono, come funzionano e a cosa servono l’AMPK e la mTOR? Oggi te lo spieghiamo e ti diamo la risposta.

Che cosa sono l’AMPK e la mTOR

L’AMPK e la mTOR sono due regolatori biomolecolari del metabolismo che hanno l’obbiettivo di raggiungere l’equilibrio energetico a seconda dello scenario in cui ci troviamo:

Entrambi i concetti sono stati molto travisati dai media, cercando di ridurre al minimo un campo complesso come la trascrittomica.

Prima di tutto, vorrei dire che questo articolo affronterà un approccio di base e superficiale a questi concetti, con un linguaggio il più comprensibile possibile.

Va tenuto presente che stiamo parlando di un campo di studio estremamente complesso e che richiede una forte comprensione di campi come la metabolomica o la proteomica.

Iniziamo!

Che cos’è l’AMPK

L’AMPK è una proteina chinasi con un dominio serina/treonina che funge da regolatore, un sensore chiave nella regolazione dell’energia cellulare e la sua attivazione promuove il catabolismo e inibisce l’anabolismo, aumentando la produzione di energia di substrati e inibendo il consumo di energia nelle reazioni di riduzione.

AMPK sta per proteina chinasi attivata dall’AMP.

L’AMP è un sottoprodotto della scomposizione dell’ATP, la nostra valuta energetica.

Quindi, quando le concentrazioni di AMP intracellulare aumentano, significa che il rapporto ATP: AMP diminuisce, ed è un segnale di privazione di energia che attiva AMPK legandosi ai recettori della sua subunità gamma correlata all’AMP.

Figura I. Struttura dell’adenosina fosfato (mono-, di-, e tri-).

L’AMPK è costituita da 3 subunità (alfa, beta e gamma), ciascuna correlata a un marcatore diverso; e a sua volta, ciascuna delle subunità è composta da sottotipi di subunità, aventi alfa 1, 2; beta 1, 2; gamma 1, 2, 3…

AMPK è anche un concetto che viene utilizzato in modo generalizzato ma errato poiché l’AMPK è una famiglia di 13 chinasi che possiamo trovare nel genoma umano e dobbiamo specificare a quale delle isoforme ci riferiamo per evitare confusione.

Ma è importante capire che l’AMPK non è qualcosa di semplice e statico, ma un compendio di proteine, con unità e subunità che svolgono funzioni specifiche e sono distribuite in modo eterogeneo nei tessuti dell’organismo.

Che cos’è la mTOR

La mTOR è una proteina chinasi con un dominio serina/treonina che forma complessi funzionali con altre proteine, quindi è nota come la mTORCx, che a sua volta è espressa in due sottocomplessi:

1. mTORC1
2. mTORC2

Ognuna ha subunità specifiche: mTOR, Raptor, mLST8, PRAS40; e mTOR, Rictor, mSin1, Protor, mLST8; rispettivamente.

Queste unità influenzano l’attività di ciascun complesso mTOR in modo diverso, rispondono a diversi stimoli chimici ed è importante conoscere il ruolo di ciascuna subunità per sapere esattamente di cosa stiamo parlando quando ci riferiamo a “mTOR” .

Ma è un aspetto che non ho intenzione di approfondire, parleremo come mTOR riferendosi alla mTORC1 e parlerò sempre del complesso come un concetto globale a meno che non mi riferisca specificamente a una qualsiasi delle proteine che lo compongono.

Qual è la relazione tra AMPK e mTOR

Non devi essere un genio per renderti conto che stiamo parlando di due concetti opposti, giusto?

Figura II. Reazioni REDOX.

È importante che ci sia un equilibrio tra le due proteine, poiché esiste una relazione negativa generalizzata tra di loro (c’è qualche caso che non è il caso, ma supera la spiegazione in questo articolo).

Quindi si comportano come in una staffetta…

Figura III. Testimone in una staffetta.

Prima uno corre e passa il testimone all’altro per continuare la corsa, e così si alternano in modo che tutto funzioni correttamente nel corpo.

La sovraespressione di uno dei due complessi porta ad una disregolazione che produce alterazioni dello stato di salute delle persone.

Perdere l’equilibrio tra i due sensori non è facile, ma quando succede compaiono:

Figura IV. Meccanismo attraverso il quale la disregolazione dell’equilibrio AMPK/mTOR porta all’emergenza, allo sviluppo e alla resistenza del tumore.

Quindi:

• ”… quante ore devo digiunare per bloccare completamente la mTOR…”; o
• ”… quante ore devo mangiare in modo che l’AMPK non blocchi la mTOR e mi impedisca di crescere?…”

Non è mica così semplice!

Come funziona l’AMPK

L’AMPK, come abbiamo visto, presenta 3 subunità:

• alfa: viene attivato dalla preventiva attivazione delle chinasi che “precedono”.

Immagina una cascata, la segnalazione intracellulare funziona in questo modo: vengono attivate proteine o fattori di trascrizione che ne attivano alcuni, ne bloccano altri…

E così compaiono effetti fisiologici.

Figura V. Esempio di una cascata di segnalazione iniziata dopo il consumo di kurozu, resveratrolo e restrizione calorica, mediata da SIRT1 e AMPK con gli effetti fisiologici finali.

• beta: è un importante sensore delle concentrazioni di glucosio (e glicogeno)
• gamma: è un importante sensore energetico, sensibile al rapporto ADP:AMP.

Attivazione dell’AMPK

L’attivazione dell’AMPK attraverso vari meccanismi, tra altri fattori:

Figura VI. Attivazione e funzioni dell’AMPK.

Scompone le strutture cellulari danneggiate per ricavarne energia; strutture che devono essere riciclate perché stiamo bene organicamente, la famosa autofagia di cui parleremo più avanti.

Come funziona la mTORC1

La mTOR fa parte di 2 complessi funzionali: mTORC1 e MTORC2.

La mTORC1 è il più rilevante per noi, poiché è quello sensibile ai nostri cambiamenti nel comportamento: come la dieta o il riposo.

La mTORC2 risponde all’insulina e ai fattori di crescita, il che, sebbene sia vero che possono essere modulati da noi stessi, non è così semplice.

mTORC2 agisce come promotore della fosforilazione del mTORC1.

Quando viene attivato mTORC1?

Di fronte a concentrazioni di glucosio nella cellula, di amminoacidi e in generale di energia;

Inoltre, quando vengono rilevati promotori della crescita cellulare (anche i fattori di crescita entrano qui).

Figura VII. Attivazione e funzioni di entrambi i complessi mTOR.

Leucina e mTOR

Uno degli argomenti più discussi è l’attivazione di mTORC1 da parte della leucina, che, sebbene vera, è ancora una volta una visione parziale di una questione complessa.

Gli aminoacidi in generale, la loro concentrazione, in particolare la presenza di leucina e arginina nella cellula, modulano la subunità RAPTOR di mTORC1.

Lo raggiungono grazie all’attivazione di una sottofamiglia di GTPasi chiamata Rag, che interagisce in modo unidirezionale con RAPTOR.

Figura VIII. Effetti di due condizioni di disponibilità di energia sull'(in)attivazione della mTOR.

Ecco perché è importante (tra molte altre cose) consumare proteine per aumentare la massa muscolare; E le calorie!

Abbiamo bisogno di un surplus di energia per attivare uno dei principali (ma non l’unico) meccanismo di crescita cellulare: mTORC1.

La mTORC1 è anche un importante modulatore della biogenesi ribosomiale, cioè della proliferazione degli organelli dove si costruiscono le proteine che poi entreranno a far parte del nostro tessuto muscolare.

Figura IX. Sintesi ribosomiale delle proteine con mRNA e tRNA.

Qual è l’interazione tra AMPK e mTOR

La relazione tra AMPK e mTOR è complessa e, sebbene sia sintetizzata grossolanamente come: “antagonismo”, i meccanismi lasciano la porta aperta a possibili interazioni positive tra entrambi i fattori.

In generale, la relazione tra entrambe le proteine è la seguente:

Figura X. Relazione biomolecolare tra AMPK e mTOR.

La mTORC1 è attivata da un aumento della concentrazione di amminoacidi intracellulari (tramite Rag/RAPTOR), dall’aumento generale della disponibilità di energia e dalla presenza di fattori di crescita tramite mTORC2.

L’attivazione di mTORC1 inibisce 4EBP1, un membro della famiglia 4EBP che a sua volta inibisce eIF4E, un iniziatore della traduzione della proteina.

Inoltre attiva la chinasi S6, una proteina direttamente collegata alla sintesi proteica e alla crescita cellulare.

Figura XI. Effetti della mTORC1 e attivazione downstream sulla sintesi proteica muscolare.

La mTORC1 è direttamente inibita bloccando la fosforilazione di RAPTOR dall’AMPK, quindi l’AMPK ha un meccanismo diretto di inibizione di mTORC1.

Rheb è il promotore più diretto dell’attivazione di mTORC1, anch’essa bloccata direttamente da un meccanismo indipendente da AMPK ma dipendente dalla bassa disponibilità di energia nella cellula: PRAK.

L’AMPK attiva anche TSC, due complessi funzionali che bloccano il Rheb, quindi l’AMPK ha anche meccanismi indiretti per bloccare mTORC1, TSC è inibito dall’attivazione della via insulinica PI3K-Akt-dipendente che regola anche mTORC2, quindi questo sottocomplesso ha la capacità di affrontare l’azione di AMPK sull’inibizione di mTORC1.

Figura XII. Cascata di attivazione IRS-PI3K-AKT su attivazione della mTORC1.

Qual è la relazione con l’autofagia?

Allo stesso modo, entrambi regolano l’autofagia:

L’AMPK promuove l’autofagia attraverso l’attivazione del complesso ULK1, mentre la mTOR lo inibisce fosforilando lo stesso complesso in un altro dominio:

Figura XIII. Attivazione e inattivazione di ULK1 mediante fosforilazione mediata da mTORC1 e AMPK.

Entrambi i meccanismi regolano il processo di autofagia, che a sua volta regola processi come invecchiamento, comparsa di alcuni tipi di cancro, alterazioni neuroendocrine…

Conclusioni

Finché sono fisiologicamente equilibrati non ci sono problemi di cui preoccuparsi.

Niente digiuno, niente da limitare…, non preoccuparti troppo dei meccanismi molecolari che sono alla base di determinati effetti fisiologici e concentrati sul mantenimento di uno stile di vita il più sano possibile, in base ai tuoi obiettivi.

Figura XIV. Effetti dell’autofagia nell’organismo.

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